U ludzi wczesna biosynteza kortyzolu zapewnia mechanizm zabezpieczający żeński rozwój seksualny

U ludzi seksualne różnicowanie zewnętrznych narządów płciowych ustala się na 7-12 tygodni po poczęciu (wpc). W tym okresie utrzymanie odpowiedniego środowiska hormonalnego wewnątrzmacicznego ma kluczowe znaczenie. W przeciwieństwie do innych gatunków, ta regulacja rozciąga się na ludzką korę nadnerczy płodu, o czym świadczy wirylizacja związana z różnymi postaciami wrodzonej hiperplazji nadnerczy. Mechanizm leżący u podstaw tych wyników klinicznych pozostaje nieuchwytny. Tutaj pokazujemy, że ludzka korowa kora nadnerczy zsyntetyzowała kortyzol znacznie wcześniej niż wcześniej udokumentowano, efekt związany z przejściową ekspresją sierocego jądrowego receptora czynnika wzrostu nerwu podobnego do IB (NGFI-B) i jego regulacyjnym celem, steroidogennym enzymem typu 2 3 dehydrogenaza y-hydroksysteroidowa (HSD3B2). Ta biosynteza kortyzolu była maksymalna przy 8. 9 wpc pod kontrolą ACTH. Negatywne sprzężenie zwrotne było widoczne w przednich przysadkowych kortykotropach. ACTH pobudzał również nadnercze do wydzielania androstenodionu i testosteronu. Łącznie dane te promują charakterystyczny mechanizm prawidłowego rozwoju człowieka, dzięki czemu produkcja kortyzolu, określona przez przejściową ekspresję NGFI-B i HSD3B2, zapewnia sprzężenie zwrotne w przednim płacie przysadki w celu modulowania biosyntezy androgenów i zapewnienia normalnego różnicowania płciowego u kobiet. Wprowadzenie Różnicowanie fenotypu męskiego lub żeńskiego zgodne z płcią chromosomową jest kluczowym elementem rozwoju. U ludzi seksualny dymorfizm zewnętrznych narządów płciowych ustala się w krytycznej fazie pierwszego trymestru w odpowiedzi na męskie hormony z jądra płodu. W tym okresie nadmierna ekspozycja płodu żeńskiego 46, XX na te androgeny powoduje wrodzone genitalia podczas porodu. Najczęściej wynika to z wrodzonej hiperplazji nadnerczy z powodu niedoboru 21-hydroksylazy cytochromu P450 (CYP21, rysunek 1), enzymu w biosyntetycznej ścieżce do kortyzolu (1). Brak CYP21 i, w konsekwencji, kortyzolu, ma na celu złagodzenie negatywnego sprzężenia zwrotnego na płodowym przednim płacie przysadki tak, że nadmiar ACTH kieruje prekursorami sterydów w kierunku biosyntezy androgenów (Figura 1). Ta równowaga między biosyntezą kortyzolu i potencjalną produkcją androgenów jest podkreślana przez przywrócenie normalnego rozwoju kobiecego w niedoborze CYP21, jeśli syntetyczny glukokortykoidowy deksametazon, który przenika przez łożysko, podawany jest matce przez 6. 7 tygodni po zapłodnieniu (wpc) (1, 2). Ryc. Szlaki metaboliczne obejmujące ludzką kory nadnerczy. Ponowna biosynteza de novo kortyzolu jest pokazana na czarno; inne ścieżki są szare. DHEA, dehydroepiandrosteron; DHEAS, siarczan DHEA; ST, sulfotransferaza. Te dane kliniczne generują jasną hipotezę. Jednak bezpośredni dowód aktywności kory nadnerczy w pierwszym trymestrze ciąży i jej wpływ na zróżnicowanie płciowe jest utrudniony przez ograniczony dostęp do ludzkiego materiału płodowego i potęguje go wyjątkowa natura rozwijającej się kory nadnerczy u wyższych naczelnych (3, 4). Dostępne dane są niejednoznaczne. W szczególności przyjmuje się, że kortyzol w pierwszym trymestrze ciąży utrzymuje ujemne sprzężenie zwrotne na wydzielanie ACTH. Jednak ważny enzym do biosyntezy kortyzolu, dehydrogenaza typu 3 3-hydroksysteroidowego (HSD3B2), została wykryta dopiero pod koniec drugiego trymestru (3, 5) (ryc. 1). Chociaż ACTH co najmniej częściowo reguluje steroidogenezę nadnerczy po 12 wpc (3), wcześniejsza immunoreaktywność w przednim płacie przysadki mózgowej człowieka (6) nigdy nie była skorelowana z funkcją nadnerczy. Rzeczywiście, płody morfogenne, które nie mają przedniego płata przysadki, mają normalnie występujące nadnercze w pierwszym trymestrze (7). Z tych powodów staraliśmy się wyjaśnić, w jaki sposób kora nadnerczy może uczestniczyć w biosyntezie kortyzolu i androgenów w pierwszym trymestrze rozwoju człowieka. W tym badaniu ustaliliśmy, że aktywność kory nadnerczy jest skorelowana z rozwojem przedniego płata przysadki. Nasze odkrycia związane z przemijającą ekspresją kluczowego enzymu steroidogennego HSD3B2 i jego regulacyjnego sierocego receptora jądrowego, czynnika wzrostu nerwów podobnego do IB (NGFI-B) (8), wspierają wyraźny mechanizm rozwojowy biosyntezy kortyzolu u ludzi, który chroni normalną samicę seksualną. różnicowanie. Wyniki Ludzka kora nadnerczy różni się od bipotencjalnej gonady w 33 dni po poczęciu (dpc) (9, 10), po czym można ją wyciąć bez otaczających struktur, w tym nerki (Figura 2A). Kora nadnerczy szybko rosła we wczesnym okresie płodowym. Jego mokra waga wzrosła prawie 10-krotnie z 8 wpc do 10 wpc (ryc. 2B)
[przypisy: ból brzucha we wczesnej ciąży, worykonazol, guz pancoasta ]