U ludzi wczesna biosynteza kortyzolu zapewnia mechanizm zabezpieczający żeński rozwój seksualny czesc 4

Enzym typu 5, kodowany przez gen AKR1C3, był łatwiej wykrywany. Detekcję zarówno androstenodionu, jak i testosteronu potwierdzono za pomocą spektrometrii masowej (Supplemental Figure 1). Ryc. 8 Wiryzacja zewnętrznych narządów płciowych i biosyntezy androgenowej nadnercza. (A) Niezróżnicowane ludzkie zewnętrzne narządy płciowe przy 8 wpc. (B) Męskie różnicowanie fałdów mosznokomórkowych i fuzja fałdów cewki moczowej (gwiazdki zaznaczają obszary patentowe, po obu stronach) przy 10 wpc. gs, obrzęk narządów płciowych; gt, guz gruźlicy narządów płciowych; sf, fałdy mosznowe; uf, fałdy cewki moczowej. Skalowane pręty: 500 .m. (C) PCR (35 cykli) w obecności (+) lub nieobecności (a) RT dla izoform HSD17B, o których wiadomo, że konwertują androstendion do testosteronu. HSD17B5 jest również znany jako AKR1C3. Tabela 2 Wydzielanie nerkowe androstendionu i testosteronu przy 8 wpc Dyskusja Różnicowanie płciowe zewnętrznych narządów płciowych jest fundamentalnym aspektem rozwoju człowieka, powiązanym fenotypem niedoboru CYP21 z korze nadnerczy płodu. Istota i czas tego wydarzenia są ważne. Począwszy od drugiego trymestru, steroidy korowo-nadnerczowe, takie jak dehydroepiandrosteron, mogą być prekursorami biosyntezy androgenów [3, 11]. Jednak na tym etapie samica płodu jest stosunkowo dobrze chroniona, ponieważ wysoka aktywność aromata łożyska przekształca ten androgen w estrogen (12). Przeciwnie, dymorfizm płciowy ustala się w krytycznym okresie w pierwszym trymestrze ciąży, kiedy względny brak aromatazy pozwala na normalne męskie zróżnicowanie płciowe u mężczyzn (patrz fig. 8), ale odwrotnie, płeć żeńska jest podatna na wirylizację (11). Zbadaliśmy ten kluczowy okres ludzkiego rozwoju endokrynologicznego. Ekspresja enzymu nadnercza o 50-52 dpc obejmowała te, które teoretycznie mogłyby przekształcić łożyskowy progesteron w kortyzol. Ta aktywność została odnotowana później w ludzkiej ciąży (13); jednak w badaniach innych naczelnych progesteron stanowił mniej niż 5% krążącego kortyzolu (14, 15). Podobnie, podczas pierwszego trymestru, przenoszenie matczynego kortyzolu przez łożysko musi być niewystarczające do stłumienia ACTH; w przeciwnym razie nigdy nie powstanie wirylizowany fenotyp niedoboru CYP21. Generowanie kortyzolu de novo przez nadnercze wymaga aktywności HSD3B2. Wcześniej wykryto ją dopiero później, w czasie ciąży, szczególnie w pobliżu porodu, gdzie biosynteza glukokortykoidów zapewnia dojrzałość płuc (3). W tym badaniu nieoczekiwana przemijająca obecność HSD3B2 korelowała z ekspresją jego regulacyjnego sierocego receptora jądrowego, NGFI-B (8) i biosyntezy kortyzolu, która osiągnęła najwyższy poziom w ciągu 8. 9 tygodni rozwoju człowieka. Regulacja nadnerczy w pierwszym trymestrze ciąży była hipotetyczna. ACTH z płodowych kortykotropów jest oczywiście silnym kandydatem. Jednak kilka niespójności zmąciło jego rolę (3): rozwój nadnerczy przed 15 wpc wydawał się normalny w bezmózgowiu, gdzie płody nie mają przedniego płata przysadki; biosynteza dehydroepiandrosteronu w połowie i późnej ciąży nie jest skorelowana z krążącymi stężeniami ACTH; inwazja strefy płodowej w okresie noworodkowym następuje w obecności względnie stałej ACTH; a dokładny początek przedniej funkcji przysadki nigdy nie był skorelowany z korą nadnerczy. Nasze dane pokazują, że oś przedniej przysadki-nadnerczy rzeczywiście wydaje się dojrzała podczas tego wczesnego okresu rozwojowego. Rozwój kortykotropów przedniego płata przysadki i nadnercza był równoczesny z wykryciem ACTH i silnym wydzielaniem u tych samych płodów, u których rozpoczęto ekspresję enzymów kory nadnerczy. Aktywne krążenie i naczynia krwionośne, opisane wcześniej niż we wcześniejszych badaniach (16), mogą zapewnić sposób dostarczania ACTH do nadnercza, który odpowiedział zwiększoną biosyntezą kortyzolu. Nałożona na te odkrycia przejściowa obecność NGFI-B może określić preferencje steroidogenne poprzez regulację ekspresji HSD3B2 w taki sam sposób, jak ostatnio wykryto podczas późnej ciąży (8). Pozostaje jednak pytanie, co decyduje o intrygującym profilu ekspresji NGFI-B. Nasze eksperymenty badały również potencjalne wydzielanie androgenów przez wczesny ludzki nadnercze. W pierwszym trymestrze, sekrecja androstendionu i testosteronu mogła być testowana na podstawie pojedynczego nadnercza i (w większym stopniu testosteronu) reagowała na ACTH. Chociaż wysokie stężenia ACTH (występujące w nieleczonym niedoborze CYP21) stymulowały jądrową biosyntezę androgenów u myszy płodowych (17), nie zaobserwowano tego ani z jądra, ani z jajnika ludzkich płodów
[więcej w: worykonazol, guz pancoasta, liczne pasma śluzu w moczu ]