Rozpowszechnianie, leczenie i zapobieganie HIV-1: ewolucja globalnej pandemii ad 6

Utrata komórek T CD4 + jest szczególnie uderzająca w ostrej i wczesnej infekcji HIV-1 (50, 51). Poszczególne białka wirusowe i cytokiny są toksyczne dla limfocytów T CD4 +, a niektóre komórki T CD8 + zabijają niezauważone komórki T CD4 + (49). Ponadto wirus może hamować grasiczą regenerację liczby limfocytów T CD4 +, ograniczając w ten sposób odzyskiwanie komórek T CD4 + w zainfekowanym gospodarzu (49). Na różnice w replikacji wirusa w różnych typach komórek mogą wpływać czynniki wewnątrzkomórkowe, które wpływają na cykl replikacji. Wśród nich jest efekt anty-HIV-1 enzymu do edycji mRNA apolipoproteiny B, katalitycznego polipeptydopodobnego 3G (APOBEC3G), deaminazy cytydyny, która wytwarza nieaktywny prowirusowy produkt DNA podczas odwrotnej transkrypcji (52). Działanie tego enzymu może zostać zablokowane przez wirusowe białko Vif, które jest skierowane przeciwko APOBEC3G w celu degradacji wewnątrzkomórkowej (52). Kolejny zidentyfikowany międzykomórkowy czynnik antywirusowy, trójdzielny motyw zawierający 5. (TRIM5-a), reguluje zdolność różnych wirusów do infekowania komórek ludzkich i małpich (53). Wydaje się, że białko to oddziałuje z wirusowym kapsydem i blokuje niepowlekanie, co jest wymagane podczas wczesnego etapu replikacji (53). Kliniczna manifestacja zakażenia HIV-1 jest wynikiem zniszczenia limfocytów T CD4 + do punktu, w którym niezwykłe czynniki zakaźne są w stanie opanować, prowadząc do powstania oportunistycznego. infekcje, które charakteryzują AIDS. Jednakże progresja od zakażenia HIV-1 do AIDS nie jest nieunikniona, a niektórzy ludzie tolerują infekcję wirusem przez długi czas bez konsekwencji zdrowotnych (54, 55). U osób długotrwale przeżywających, zwanych również długotrwale nieprotektywnymi (LTNP), utrzymują się prawidłowe limfocyty T CD4 + i niskie miano wirusa przy braku terapii przeciwretrowirusowej (54, 55). Takie zjawisko musi odzwierciedlać różnice w wariantach HIV-1 (np. Brak białka Nef, odnośnik 56), unikalne czynniki genetyczne gospodarza (np.. Ochronne. Polimorfizmy. HLA, pozycja 57), unikalne obrony gospodarza lub wszystkie trzy. W związku z tym powszechnie uważa się, że LTNP mogą dostarczyć wskazówek krytycznych dla naszego zrozumienia patogenezy. Na przykład wydaje się, że kilka czynników genetycznych reguluje wirusowe wartości graniczne (MS Cohen, niepublikowane obserwacje). Wrodzona i adaptacyjna odporność ma kluczowe znaczenie w zwalczaniu wirusów i ma zarówno humoralną, jak i komórkową aktywność odpornościową. Podstawową różnicą między wrodzonym i adaptacyjnym układem odpornościowym jest szybka odpowiedź wrodzonej odporności na nadchodzący patogen. Wrodzony układ odpornościowy rozpoznaje konformacyjne wzory patogenów zamiast specyficznych epitopów (58). Do czynników rozpuszczalnych związanych z wrodzonymi odpowiedziami immunologicznymi należą lektyny wiążące mannozę i dopełniacz, które mogą inaktywować bezpośrednio HIV-1 (59). Wśród komórkowych uczestników układu odpornościowego znajdują się DC, komórki NK i specjalny podzbiór limfocytów T CD8 +. DC odgrywają rolę zarówno w odporności wrodzonej, jak i adaptacyjnej. Różne typy DC występujące w organizmie mają główną funkcję prezentowania antygenu limfocytom T i komórkom B, co skutkuje skuteczną adaptacyjną odpowiedzią immunologiczną (60). Plazmacytoidowe DCs (PDC), dominujący producenci IFN typu (60. 62), znajdują się w bogatych w CD4 regionach tkanek limfatycznych iw niewielkiej liczbie we krwi. Poziom PDC zmniejsza się podczas zakażenia HIV-1, szczególnie u osób, które przeszły na AIDS, ale są wyższe w LTNP niż u zdrowych osób zdrowych (63), co sugeruje, że PDC mogą odgrywać rolę w ograniczaniu postępu choroby. PDC uwalniają IFN-y w odpowiedzi na zakażone komórki HIV-1 i HIV-1 (64). Komórki NK odgrywają istotną rolę w niszczeniu komórek zakażonych HIV-1p, a ich funkcja zależy od wydajnego wytwarzania cytokin, takich jak IL-12 i IFN typu (65). Zidentyfikowano limfocyty T CD8 +, które również biorą udział we wrodzonych odpowiedziach. Pokazują aktywność anty-HIV-1 bez zabijania zainfekowanej komórki. Ta niecytotoksyczna odpowiedź przeciwwirusowa komórek T CD8 + jest mediowana przez nowy, ale nieokreślony czynnik przeciwwirusowy komórek T CD8 +, znany jako CAF, który blokuje transkrypcję wirusową (46). Takie odpowiedzi są najwyższe w LTNP, a spadek tych odpowiedzi prowadzi do replikacji HIV-1 i progresji choroby (54, 55). Wytwarzanie przeciwciał jest główną humoralną przeciwdrobnoustrojową odpowiedzią immunologiczną odporności adaptacyjnej i wydaje się być najważniejsze podczas wczesnych etapów infekcji przy użyciu większości drobnoustrojów. Przeciwciała, które mogą neutralizować wiriony HIV-1 są skierowane w różnych regionach na glikoproteiny otoczki HIV gp120 i gp41, a różnice w czułości neutralizacji zostały wykazane wśród izolatów HIV-1 (66). Przeciwciała o szerokiej neutralizacji (tj. Przeciwciała zdolne do inaktywacji wirusów z różnych kladów i grup) można zidentyfikować w surowicy niewielkiej liczby osobników zakażonych HIV-1 (66), ale znaczenie tych przeciwciał nie jest zrozumiałe
[hasła pokrewne: worykonazol, fizjokursy, liczne pasma śluzu w moczu ]