Rozpowszechnianie, leczenie i zapobieganie HIV-1: ewolucja globalnej pandemii ad 5

Na przykład wydaje się, że kobiety ze zmienioną florą pochwy opisaną jako bakteryjne zakażenie pochwy mają zwiększoną podatność na zakażenie HIV-1 (35). Ponadto, jak wskazano powyżej, choroby przenoszone drogą płciową znacznie zwiększają podatność osobnika na zakażenie HIV-1 poprzez erozję skóry lub błony śluzowej, miejscowy wzrost liczby podatnych komórek i wzrost liczby receptorów dla HIV-1 w każdej komórce. (13). Odwrotnie, obrzezanie mężczyzn zapewnia znaczną ochronę przed zakażeniem HIV-1, prawdopodobnie poprzez usunięcie łatwo zakłóconego portalu wejściowego, który zawiera wiele celów komórkowych dla HIV-1 (36). Odporność na HIV-1 obserwowano u afrykańskich pracowników seksualnych, którzy pomimo częstych zachowań wysokiego ryzyka pozostawali nosicielami HIV-1 (37, 38). Taką oporność powiązano z komórkową odpowiedzią immunologiczną (37) i przeciwciałami śluzówkowymi (38). Jednak żadne inne badania populacyjne nie powiązały żadnego z tych mechanizmów obronnych w celu ochrony przed zakażeniem u ludzi. U niektórych osób niezakażonych o wysokim ryzyku wrodzona nietitotoksyczna odpowiedź immunologiczna komórek T CD8 + zależna od HIV-1 (3 była skorelowana z opornością na zakażenie (39). Jednak nadkażenie HIV-1 zdaje się występować dość często (40), co sugeruje, że infekcja nie indukuje ochrony. Wreszcie, chociaż szczepionki, które wywołują komórkową odpowiedź immunologiczną zmniejszają zarówno szczytowe jak i wczesne obciążenie wirusem w modelu makaka rezus z zakażeniem HIV-1 (41), do tej pory nie udało im się zapobiec zakażeniu u zwierząt lub ludzi (patrz poniżej) . Patogeneza HIV-1 Po akwizycji wirusa HIV-1 interakcja między wirusem a gospodarzem determinuje naturalną historię choroby (różni się ona znacznie w zależności od osoby) i prawdopodobieństwo wtórnego (-ych) zdarzenia (-ń) akwizycji, w zależności od miana wirusa. Do tej pory niszczące właściwości HIV-1 nie zostały całkowicie rozwikłane. Jednak takie zrozumienie jest konieczne, aby przedłużyć przetrwanie żywiciela i przejść do ostatecznego celu leczenia tej infekcji. Po pierwsze, przydatne jest porównanie HIV-1 i HIV-2 (42). Chociaż oba są retrowirusami, to patogeneza wywołanej przez nie choroby różni się radykalnie (9). HIV-1 i HIV-2 mają podobne struktury genetyczne, ale mogą się różnić nawet o 40% na poziomie sekwencji DNA (rys. 3) (42). Oba wirusy mają geny strukturalne i dodatkowe, które wpływają na replikację i patogenezę (tabela 1). Jednak zakażenie HIV-2 jest znacznie mniej patogenne niż zakażenie HIV-1 (9). Rysunek 3Genomowe mapy HIV-1 i HIV-2. Chociaż HIV-1 i 2 mają podobne struktury genetyczne, sekwencje DNA różnią się nawet o 40%. Oba wirusy mają geny strukturalne i dodatkowe, które wpływają na replikację i patogenezę (tabela 1). Wiele z nich jest dzielonych między dwa wirusy, takie jak gag i pol; jednak tylko HIV-1 ma gen kodujący Vpu, a Vpx jest kodowany tylko przez HIV-2. Reprodukcja z ref. 146. Tabela Białka kodowane przez HIV i ich funkcje Zaobserwowano również różnice w właściwościach biologicznych w różnych grupach M klonów HIV-1. Klad D HIV-1 prowadzi do szybszego postępu choroby niż inne klady, zwłaszcza klad A (43). Clade C HIV-1 wydaje się rozprzestrzeniać szybciej na świecie niż inne klady (8). Klad C HIV-1 zachowuje fenotyp CCR5-tropowy nawet w trakcie postępu choroby (44), a ta charakterystyka może zapewnić przewagę transmisji, jeśli fenotyp R5 jest korzystniejszy (patrz powyżej). Po dołączeniu HIV-1 do komórek eksprymujących CD4 następuje wiązanie z wirusowymi koreceptorami i fuzja komórek i wirionów, w których pośredniczy wirusowa glikoproteina gp41 (30, 31). Po interakcji na powierzchni komórki kapsyd HIV-1 wchodzi do komórki, po czym następuje odwrotna transkrypcja wirusowego RNA do dwuniciowego DNA, a następnie integracja wirusowego DNA z genomem gospodarza. Zintegrowany wirus może wytwarzać wiriony lub pozostawać w stanie utajonym (cichym) (45). Latentne zakażenie może odzwierciedlać metylację genomu wirusa, zmniejszoną ekspresję Tat lub Rev lub aktywność białek komórkowych, takich jak deacetylazy histonowe (HDAC), PTEFb i / lub czynnik (-y) przeciwwirusowy (CD8) komórek CD8 + (znany jako CAF) ( 45, 46). Chociaż transmisja HIV-1 na ogół wynika z wirusów R5, nawet gdy gospodarz jest wystawiony na działanie wariantów X4 i R5, po kilku latach wirusy X4 można wykryć u co najmniej 50% osób zakażonych wirusem HIV-1, a to przesunięcie jest silnie związane z szybszym spadkiem limfocytów T CD4 + i zwiększonym progresją do AIDS (47, 48). Mechanizmy powstawania wirusów X4 nie są znane, podobnie jak dokładny związek tego fenotypu wirusa ze spadającymi liczbami komórek T CD4 +. Utrata limfocytów T CD4 + u osób zakażonych wirusem HIV-1 występuje poprzez bezpośrednią infekcję limfocytów T CD4 + i poprzez pośrednie efekty wynikające z aktywacji immunologicznej i apoptozy (49)
[hasła pokrewne: zespół pancoasta, polfarmed, hipokrates zabrze ]