Odwrócenie utraty aksonów i niepełnosprawności w mysim modelu postępującej stwardnienia rozsianego

Zwyrodnienie aksonalne jest ważnym wyznacznikiem progresywnej niesprawności neurologicznej w stwardnieniu rozsianym (MS). W związku z tym podejścia terapeutyczne promujące ochronę neuroprotekcyjną mogłyby pomóc w leczeniu postępującego MS. W tym przypadku wykorzystaliśmy nową, rozpuszczalną w wodzie pochodną fulerenu (ABS-75) przyłączoną do antagonisty receptora NMDA, która łączy właściwości antyoksydacyjne i antydipotoksyczne, blokując aksonalne uszkodzenia i redukując postęp choroby w przewlekle postępującym modelu EAE . Leczenie fulerenem ABS-75 zapoczątkowane po wystąpieniu choroby zmniejszyło kliniczny postęp przewlekłego EAE u myszy NOD immunizowanych glikoproteiną mieliny-oligodendrocytu (MOG). Zmniejszona progresja choroby u myszy leczonych ABS-75c była związana ze zmniejszoną utratą aksonów i demielinizacją w rdzeniu kręgowym. Fullerene ABS-75 zatrzymany uraz oksydacyjny, infiltracja CD11b + i ekspresja CCL2 w rdzeniu kręgowym myszy bez zakłócania odpowiedzi komórek T specyficznych względem antygenu. W warunkach in vitro, fuleren ABS-75 chronił neurony przed oksydacyjnym i wywołanym glutaminianem uszkodzeniem i przywróconą ekspresją syntetazy glutaminowej i transportera glutaminowego w astrocytach pod wpływem zapalenia. Ekspresja syntetazy glutaminowej była również zwiększona w istocie białej zwierząt traktowanych fulerenem ABS-75a. Nasze dane pokazują neuroprotekcyjny efekt leczenia związkiem fulerenowym połączonym z antagonistą receptora NMDA, który może być przydatny w leczeniu progresywnego MS i innych chorób neurodegeneracyjnych. Wprowadzenie Badania epidemiologiczne pokazują, że około 85% pacjentów ze stwardnieniem rozsianym początkowo cierpi na postać rzutowo-remisyjną (1, 2). Jednak w ciągu 10 lat około połowa osób z rzutowo-remisyjną postacią MS (RR-MS) rozwija wtórnie postępującą postać SM (SP-MS) (3). Na tym etapie nie ma wielu, jeśli w ogóle, ataków, a pacjenci postępują i kumulują neurologiczną niepełnosprawność. Zrozumienie czynników związanych z postępem choroby i rozwój metod leczenia w celu ich kontrolowania są kluczowymi celami w badaniach MS. Odwracalna natura stanu zapalnego i demielinizacji, które są cechami charakterystycznymi RR-MS, nie wyjaśnia w pełni, dlaczego następuje przejście na SP-MS. Ponadto, terapie, które zatrzymują odpowiedź zapalną, nie zawsze zatrzymują postęp choroby i kumulatywną niesprawność neurologiczną. Najnowsze dowody potwierdzają pogląd, że zwyrodnienie aksonalne może być głównym wyznacznikiem postępującej neurologicznej niepełnosprawności u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (4-6). Dlatego opracowanie nowych metod terapeutycznych zaprojektowanych do ochrony neuroprotekcyjnej, a ostatecznie do zapobiegania lub opóźniania niepełnosprawności neurologicznej, byłoby bardzo korzystne dla pacjentów z SM. Ponieważ zwiększony stres oksydacyjny i zaburzony metabolizm glutaminianu mogą prowadzić do zwyrodnienia aksonów (7. 12) i są związane z nawrotami i postępem choroby w MS (13, 14), zasugerowano, że przeciwutleniacze i receptor glutaminianowy (NMDA i AMPA / kainian) antagoniści są czynnikami godnymi badania neurodegeneracyjnego składnika choroby, takiego jak MS (15. 20). W tym badaniu wykorzystano model, w którym myszy NOD immunizowane glikoproteiną mieliny-oligodendrocytu (immunizowane MOG) rozwijają przewlekłe postępujące EAE w celu przetestowania pochodnej fulerenu C60 jako czegoś, co uważamy za nowe podejście terapeutyczne do nadawania neuroprotekcji i zmniejszania progresji choroby. . Fulereny są alotropową formą węgla, którą zaobserwowano po raz pierwszy w 1985 r. I wyizolowano w 1990 r. (21). Składają się one z cząsteczki złożonej z 60 atomów węgla, która tworzy pustą kulę o średnicy nanometra (21, 22). Rozpuszczalne w wodzie karboksynylereny zostały opisane jako posiadające silne działanie neuroprotekcyjne przeciwko ekscytotoksycznym, apoptotycznym i metabolicznym wyzwaniom w kulturach komórek korowych i, w niektórych modelach in vivo, wykazano, że chronią przed udarem (23. 29). Neuroprotekcyjne działanie fulerenów przypisuje się ich właściwościom redoks i dużemu powinowactwu do wolnych rodników, ponieważ C60 można odwracalnie zredukować do 6 elektronów. Co więcej, doniesiono o dodaniu aż 34 rodników metylowych do sfery C60, prowadząc C60 do scharakteryzowania jako. Rodnikowa gąbka. (30). Te unikalne właściwości fulerenów stanowią doskonałą platformę do opracowywania nowych środków neuroochronnych. Tutaj użyliśmy pochodnej fulerenowej nazwanej. ABS-75. (31). Nasza strategia polegała na opracowaniu specyficznej dla receptorów terapii antyoksydacyjnej. Fullerene ABS-75 jest pierwszym przykładem rozpuszczalnej w wodzie hybrydy adamantylo-oligoetylenoglikol-fuleren, w której grupy adamantylowe skierowane do receptora NMDA (antagonista) są połączone z przeciwutleniającym ugrupowaniem karboksfullerenowym za pośrednictwem mostków oligoetylenoglikolowych (patrz Figura 1A)
[więcej w: nemak bielsko, europol wągrowiec, liczne pasma śluzu w moczu ]