Odwrócenie utraty aksonów i niepełnosprawności w mysim modelu postępującej stwardnienia rozsianego ad 10

Nasze wyniki pokazały, że zmniejszeniu infiltracji CD11b towarzyszy mniejsze uszkodzenie oksydacyjne w rdzeniu kręgowym myszy traktowanych fulerenem ABS-75. Tak więc, oprócz blokowania infiltracji CD11b, leczenie fulerenem ABS-75 blokuje również uszkodzenie oksydacyjne związane z odpowiedzią zapalną. Opierając się na naszych wynikach, patogeneza przewlekłego postępującego EAE w zastosowanym modelu NOD wydaje się obejmować samoutrzymujący się cykl, w którym początkowa autoimmunologiczna odpowiedź zapalna wyzwala niezrównoważony metabolizm glutaminianu, który powoduje uszkodzenie neuronów i utratę aksonów przez ekscytotoksyczność, co z kolei indukuje wytwarzanie CCL2 przez astrocyty. Produkcja CCL2 jest odpowiedzialna za nasilenie zapalenia CD11b, co w konsekwencji prowadzi do dalszego wzrostu uszkodzenia oksydacyjnego, co z kolei prowadzi do dalszego braku równowagi metabolizmu glutaminianu poprzez obniżenie poziomu GS i prawdopodobnie transporterów glutaminianu w komórkach glejowych. Nasze wyniki sugerują, że fuleren ABS-75 jest skuteczny w zmniejszaniu postępu choroby, ponieważ jest zdolny do przerwania tego samonapędzającego się cyklu, zapobiegając zaburzeniom metabolizmu glutaminianu, a także bezpośrednio blokując uszkodzenie indukowane glutaminianem przez NMDA. Zabiegi blokujące zależną od NMDA transmisję glutaminergiczną mogą prowadzić do niepożądanych skutków ubocznych, takich jak senność, omamy, psychoza, upośledzenie pamięci i wymioty (49, 50). U zwierząt blokowaniu receptora NMDA przez MK801 towarzyszy również zaburzenie pamięci i uczenia się (51, 52). Takie działania niepożądane doprowadziły wielu szeregowych antagonistów NMDA do niepowodzenia w badaniach klinicznych, wskazując na potrzebę środków, które są w stanie modulować transmisję glutaminergiczną, ale są klinicznie tolerowane. Ugrupowanie adamantylowe obecne w strukturze fulerenu ABS-75 jest chemicznie związane z memantyną, którą scharakteryzowano jako terapeutycznego bezpiecznego antagonistę NMDA z powodu cech, takich jak umiarkowana siła działania, silna zależność od napięcia i szybka kinetyka blokowania / odblokowywania (67, 68). Porównaliśmy działanie zwierząt leczonych MK801- i fulerenami ABS-75a w zadaniu pamięci i zaobserwowaliśmy, że w przeciwieństwie do MK801, fuleren ABS-75 nie powoduje zaburzeń funkcji pamięci. Dane sugerują, że leczenie fulerenem ABS-75 prawdopodobnie nie wywoła efektów ubocznych z powodu blokady fizjologicznej transmisji glutaminergicznej. Przeprowadziliśmy serię eksperymentów mających na celu ocenę możliwych skutków fulerenu ABS-75 w przedziale adaptacyjnym układu odpornościowego. Nie mogliśmy wykryć działania in vitro lub ex vivo fulerenu ABS-75 na funkcję komórek T po stymulacji antygenowej. Leczenie in vivo flerenolem ABS-75 rozpoczęte przed immunizacją również nie zakłócało ostrego EAE u myszy C57BL / 6J immunizowanych MOG. Tak więc nie wierzymy, że fuleren ABS-75 zmniejsza progresję choroby w przewlekłym postępującym EAE, działając na przedział adaptacyjny układu odpornościowego. Opracowanie specyficznej dla receptora terapii w leczeniu zaburzeń OUN jest ważnym celem terapeutycznym. Poprzez skierowanie cząsteczki antyoksydacyjnej do receptora NMDA, opracowaliśmy nową strategię terapeutyczną do blokowania ekscytotoksyczności i oksydacyjnego uszkodzenia w OUN. Takie podejście zapobiega utracie aksonów i zmniejsza neurologiczną niepełnosprawność w modelu SP-MS i ma zastosowanie również do innych chorób neurodegeneracyjnych i pierwotnych postaci progresywnych SM. Metody Zwierzęta i indukcja EAE. Myszy SJL, NOD i C57BL / 6J zakupiono w Taconic lub The Jackson Laboratory. EAE indukowano podskórną immunizacją 10-tygodniowych myszy NOD lub 7-tygodniowego C57BL / 6J na bokach 200 ul emulsji zawierającej 150 ug peptydu MOG35 (55 (MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK; David Teplow, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, Kalifornia, USA) i 400 .g wyciągu z Mycobacterium tuberculosis H37 Ra (Difco) w niekompletnym oleju adiuwantowym Freunda. Dodatkowo, zwierzęta otrzymały 150 ng toksyny krztuścowej (List Biological Laboratories) ip w dniu 0 i dniu 2. EAE u myszy SJL indukowano przez immunizację 50. G peptydu PLP131. 151 w kompletnym adiuwancie Freunda. Objawy kliniczne EAE oceniano zgodnie z następującym wynikiem: 0, brak objawów choroby; 1, utrata tonu w ogonie; 2, niedowład tylny kończyny; 3, porażenie kończyny tylnej; 4, tetraplegia; 5, konając. Zwierzęta trzymano w konwencjonalnym obiekcie wolnym od patogenów w Harvard Institutes of Medicine, a wszystkie eksperymenty prowadzono zgodnie z wytycznymi zaleconymi przez Stałą Komisję ds. Zwierząt w Harvard Medical School. Cytokiny i testy proliferacji limfocytów T. Splenocyty i komórki węzłów chłonnych hodowano w pożywce X-VIVO i wysiano na 5 x 105 komórek na studzienkę w obecności MOG35a55 przez 72 godziny.
[patrz też: zsr kijany, bs paslek, wegarnik zielona góra ]