Niezbędna rola cząsteczki rodziny TNF LIGHT jako cytokiny w patogenezie zapalenia wątroby

LIGHT jest ważną kostymulującą cząsteczką dla odporności komórek T. Ostatnie badania dodatkowo wskazują na jego rolę w odporności wrodzonej i chorobach zapalnych, ale jej mechanizmy komórkowe i molekularne pozostają nieuchwytne. Donoszemy tutaj, że LIGHT jest regulowany w górę i działa jako prozapalna cytokina w 2 niezależnych eksperymentalnych modelach zapalenia wątroby, indukowanych przez konkanawalinę A i Listeria monocytogenes. Badania mutagenezy molekularnej sugerują, że rozpuszczalne białko LIGHT wytwarzane przez cięcie z błony komórkowej odgrywa ważną rolę w tym działaniu poprzez interakcję z limfotoksyną-. receptor (LTyR), ale nie mediator wejścia wirusa herpes. Komórki T NK1.1 + przyczyniają się do produkcji, ale nie do funkcji rozszczepienia lub funkcji efektorowych rozpuszczalnego ŚWIATŁA. Co ważne, leczenie za pomocą mAb, które specyficznie interferuje z interakcją LIGHT-LT. R chroni myszy przed letalnym zapaleniem wątroby. Nasze badania wskazują zatem, co uważamy za nową funkcję rozpuszczalnego LIGHT in vivo i stanowią potencjalny cel dla interwencji terapeutycznych w chorobach zapalnych wątroby. Wprowadzenie Cząsteczki należące do nadrodziny TNF odgrywają integralną rolę w regulacji odporności wrodzonej i adaptacyjnej, a także przyczyniają się do reakcji zapalnych poprzez ich wpływ na komórki niehematopoetyczne (1). LIGHT (homologiczny do limfotoksyny, indukowalna ekspresja eksponatów i konkurująca z glikoproteiną HSV D o czynnik pośredniczący w wirusie opryszczki, receptor wyrażany przez limfocyty T) to niedawno zidentyfikowana transbłonowa glikoproteina II typu z nadrodziny ligandów TNF (2). LIGHT jest wyrażany na niedojrzałych DC i aktywowanych komórkach T (2, 3) i wiąże się z 3 różnymi receptorami, mediatorem wejścia wirusa opryszczki (HVEM), limfotoksyną-. receptor (LTyR) i receptor wabikowy 3 / TR6 (2, 4). Po związaniu z HVEM, LIGHT kostymuluje limfocyty T i przyspiesza proliferację i produkcję cytokin (3, 5). Celowanie genowe LIGHT skutkuje osłabioną odpornością komórek T i upośledzonym odrzuceniem alloprzeszczepu (6. 8). Tak więc istnieje wiele dowodów wskazujących na kluczową rolę LIGHT w adaptacyjnym układzie odpornościowym. W przeciwieństwie do tego rola funkcjonalna LIGHT w reakcjach wrodzonych i zapalnych pozostaje mniej zbadana. Chociaż wykazano in vitro, że LIGHT indukuje apoptozę w kilku liniach komórek nowotworowych, istnieją sprzeczne doniesienia dotyczące konkretnego receptora pośredniczącego w tym działaniu (9, 10). Ostatnie badania sugerują potencjalną rolę LIGHT w chorobach zapalnych, w tym miażdżycy (11), artretyzmie (12), nefropatii IgA (13) i chorobie zapalnej jelit (14). Pomimo tych badań, mechanizm, w którym LIGHT pośredniczy w reakcjach zapalnych, pozostaje nieuchwytny. Na przykład, nie wiemy, który receptor LIGHT jest odpowiedzialny za te efekty. Ponadto, chociaż rozpuszczalną postać LIGHT wykryto in vitro (15, 16), jego obecność i funkcje w chorobach zapalnych nie zostały jeszcze zbadane in vivo. W zapaleniu wątroby pośredniczą odpowiedzi immunologiczne na hepatocyty po infekcjach wątrobowo-tropowych patogenów lub autoreaktywności patogennej. Eksploracja mechanizmów molekularnych i komórkowych leżących u podstaw zapalenia wątroby jest niezbędna w leczeniu ostrego zapalenia wątroby i zapobiegania marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego po przewlekłym zapaleniu wątroby. Wiele czynników regulujących wiązało się z ludzkim i doświadczalnym zapaleniem wątroby, w tym z cząsteczkami nadrodziny TNF, takimi jak TNF-a. i FasL (17). Ponadto, potencjalne zaangażowanie LIGHT i LT. R w zapaleniu wątroby zostało zasugerowane przez kilka obserwacji. Po pierwsze, myszy z nadekspresją LIGHT pokazują nacieki komórek immunologicznych w obszarach okołokręgowych wątroby (18, 19). Po drugie, zwiększona ekspresja limfotoksyny-. jest wykrywany w wątrobie u pacjentów z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (20). Interesujące jest, że zaobserwowano bezpośrednie oddziaływanie molekularne między domeną cytoplazmatyczną LT. R i rdzeniem białka wirusa zapalenia wątroby typu C (21. 23). Wreszcie interakcja LIGHT-LT-R jest zaangażowana w apoptotyczną śmierć komórek komórek wątrobiaka (24), jak również w regenerację hepatocytów (25). Te badania razem sugerują potencjalną funkcję regulacyjną LIGHT w zapaleniu wątroby. W tym badaniu badamy ekspresję i patogenną rolę LIGHT w 2 różnych modelach zapalenia wątroby myszy. Badamy mechanizm molekularny zapalenia wątroby za pośrednictwem LIGHT i proponujemy nową strategię terapeutyczną opartą na tym mechanizmie łagodzenia stanu zapalnego w wątrobie. Wyniki Zwiększona ekspresja i patogenna rola LIGHT w doświadczalnym zapaleniu wątroby
[hasła pokrewne: worykonazol, księgarnia orbita rybnik, hipokrates zabrze ]