Niezbędna rola cząsteczki rodziny TNF LIGHT jako cytokiny w patogenezie zapalenia wątroby ad 5

W tym badaniu, z użyciem myszy z niedoborem LIGHT, zaobserwowaliśmy istotną rolę LIGHT w inicjowaniu i / lub promowaniu reakcji zapalnych, zamiast być jedynie produktem ubocznym kaskady zapalnej. Ponieważ myszy z niedoborem LIGHT wykazują fenotyp osłabionej odporności komórek T (6. 8), warto zastanowić się, czy aktywacja limfocytów przez efekty LIMITotwórcze przyczynia się do reakcji zapalnych. W tym względzie, nasze odkrycia z zastosowaniem mAb anty-HVEM, jak również mutanta LIGHT Y173F sugerują, że rola kostymulująca przez HVEM nie jest konieczna w zapaleniu wątroby za pośrednictwem LIGHT. To pojęcie może być również poparte dowodami, że myszy z niedoborem LIGHT wykazują dysfunkcję immunologiczną głównie w limfocytach T CD8 + (6. 8), podczas gdy komórki T CD4 + i komórki NKT są głównymi graczami w zapaleniu wątroby wywołanym przez ConA (26, 28). W modelu zapalenia wątroby indukowanego przez L. monocytogenes stwierdziliśmy, że różnica w przeżyciu myszy z niedoborem LIGHT staje się wyraźna pomiędzy dniami 3 i 5 po zakażeniu, gdy odporność adaptacyjna, w tym odpowiedzi komórek T CD8 + specyficzne dla patogenu, jeszcze nie zdominowała (33). ). Ponadto, selektywna blokada LIGHT-LTyR z mAb anty-LTR złagodziła zapalenie wątroby tak skutecznie, jak niedobór LIGHT, co sugeruje znikomą rolę szlaku kostymulacyjnego HVEM. Co interesujące, ostatnie badania donoszą, że myszy z niedoborem HVEM mają zwiększoną odpowiedź na ConA z ciężkim uszkodzeniem śledziony, ale nie z wątrobą i podwyższonymi poziomami cytokin w surowicy (34). Te fenotypy są prawdopodobnie spowodowane brakiem sygnału hamującego przez BTLA, innego wiążącego partnera HVEM (35). W świetle tych ustaleń można postulować, że LIGHT pośredniczy w odpowiedziach zapalnych przez LT (R, R, ale nie HVEM, na populacjach nielimfocytów, podczas gdy interakcja HVEM-BTLA negatywnie reguluje stan zapalny przez osłabienie aktywacji limfocytów. W odniesieniu do komórkowego celu oddziaływania LIGHT-LT-R, istnieją 3 możliwe składniki w wątrobie: hepatocyty, komórki Kupffera i komórki zrębowe wątroby. Wykazano, że pierwotne hepatocyty konstytutywnie wyrażają LTR (25), chociaż jego rola w inicjowaniu śmierci jest kontrowersyjna (24, 36). Jest prawdopodobne, że podobnie jak obwodowe makrofagi (37), komórki Kupffera wykazują ekspresję LTyR i wytwarzają prozapalne cytokiny, takie jak TNF-a. w odpowiedzi na sygnał LIGHT, prowadzący do śmierci hepatocytów. Na koniec, komórki zrębowe wątroby mogą wytwarzać czynniki chemoatrakcyjne przez sygnalizację LIGHT-LT. R, w ten sposób przyspieszając infiltrację komórek prozapalnych w wątrobie, jak doniesiono, że różne komórki niehematopoetyczne wykazują ekspresję chemokin i cząsteczek adhezyjnych w odpowiedzi na stymulację LT. R (38). . Te możliwości są obecnie badane w naszym laboratorium. Wykazano, że wewnątrzkomórkowy region LT3R ma specyficzne domeny do wiązania z TRAF-2, -3 i -5, które są odpowiedzialne za dostarczenie sygnału śmierci (39). Interakcje LIGHT-LT . pośredniczą w śmierci komórek pewnych linii komórek nowotworowych w obecności IFN-y, w którym szlaki p38-MAPK i poli (ADP-ryboza) (PARP) indukują regulację w górę proapoptycznych cząsteczek, takich jak Bak i obniżenie cząsteczki antyapoptotyczne, takie jak Bcl-2 (40). Ponadto opisano związek między cząsteczkami proapoptotycznymi, takimi jak Smac i IAP-1, a także TRAF-2 i TRAF-3, z endogennym kompleksem LIGHT-LT (41). Bardziej konkretnie, w linii komórkowej wątrobiaka, Hep3B, postulowano, że LIGHT pośredniczy w śmierci komórki poprzez aktywację ROS i Ask-1 za sygnałami TRAF-3 i TRAF-5 z LTR (42). W chwili obecnej nie zbadaliśmy, czy mechanizmy te są odpowiedzialne za śmierć hepatocytów w naszym modelu zapalenia wątroby, ale jest prawdopodobne, że te zdarzenia molekularne odgrywają synergistyczną rolę w śmierci komórki hepatocytów. Chociaż istnieją dowody na obecność rozpuszczalnego LIGHT rozszczepionego przez MMP (15, 16), zgodnie z naszą wiedzą, żadne badania nie scharakteryzowały biologicznych funkcji rozpuszczalnego LIGHT. Tutaj nasze badanie z użyciem mutanta LIGHT wskazuje, że rozpuszczalny LIGHT odgrywa ważną rolę w patogenezie zapalenia wątroby. Biorąc pod uwagę, że wstrzyknięcie hydrodynamiczne plazmidu prowadzi do dominującej ekspresji genu w hepatocytach (43), niezdolność LIGHT. L do pośredniczenia w zapaleniu wątroby sugeruje, że rozpowszechnione rozprowadzanie rozpuszczalnego LIGHT, zamiast kontaktu między komórkami, może być zapalenie przeciw ciasno upakowanym komórkom, takim jak hepatocyty. Ponadto wykryliśmy rozpuszczalne LEKKIE w surowicy po wstrzyknięciu ConA (Figura 2A) i odkryliśmy zdolność rozpuszczalnego LEKKA do pośredniczenia w zapaleniu wątroby (Figura 2D), wspierając kluczową funkcję rozpuszczalnego LEKU
[podobne: polfarmed, ból brzucha we wczesnej ciąży, elgal płock ]